La expedición de Colón llegó el 12 de octubre de 1492 a las Antillas. El 5 de diciembre de 1492 Colón llegó a la isla de La Española, actualmente dividida en dos países, Haití y República Dominicana, y estableció allí la primera colonia europea en el nuevo mundo.
Posteriormente en diversos viajes, los españoles fueron explorando y estableciendo pequeñas colonias, primero en el archipiélago de las Antillas, después en Tierra Firme, es decir, el continente americano.
Muy pronto surgió la polémica con Portugal, la otra potencia expansionista del período, sobre el derecho de cada Corona a expandirse hacia el occidente. Los Reyes Católicos proclamaron sus derechos sobre las nuevas tierras, pero tras la intervención arbitral del Papa (<span>Bula Inter Caetera en 1493</span>), ambas Coronas llegaron finalmente a un acuerdo. Por el Tratado de Tordesillas (1494), España y Portugal se dividían el mundo. Todas las tierras situadas trescientas leguas al oeste del archipiélago de Cabo Verde serían conquistadas por Castilla, mientras que los territorios al este de esa línea podrían ser colonizados por Portugal. Este acuerdo legitimó la colonización portuguesa en Brasil.
Los dos momentos más importantes en el proceso de conquista fueron la invasión del imperio azteca o mexica, en el actual México, por Hernán Cortes entre 1519 y 1521, y la del imperio incaico del Perú por Francisco Pizarro en 1532-1533.
El objetivo de los colonizadores españoles fue desde un principio la explotación económica del territorio conquistado y la cristianización de los indios. Las violencias del proceso de conquista dieron lugar a un vivo debate en España. Fray Bartolomé de las Casas, monje dominico, se convirtió en la voz crítica contra los desmanes producidos durante la conquista y la colonización.
El sistema de colonización utilizado en los primeros momentos del Imperio español fue la encomienda. La encomienda fue establecida como un derecho otorgado por el Rey (desde 1523) en favor de los españoles colonizadores (encomenderos). El español cobraba los tributos que los indígenas, como súbditos del Rey, debían pagar a la corona y, a cambio, debía cuidar del bienestar de los indígenas en lo espiritual y en lo terrenal, asegurando su mantenimiento y su protección, así como su adoctrinamiento cristiano.
Sin embargo, en la realidad se produjeron múltiples abusos y el sistema derivó en formas de trabajo forzoso o no libre, al reemplazarse, en muchos casos, el pago en especie del tributo por trabajo en favor del encomendero.
Estos abusos dieron lugar a múltiples protestas que llevaron a la aprobación de las Leyes Nuevas (1542). Estas leyes recordaron solemnemente la prohibición de esclavizar a los indios y abolieron las encomiendas, que dejaron de ser hereditarias y debían desaparecer a la muerte de los encomenderos actuales.
La colonización española se caracterizó, a diferencia de otras, desde un principio por el mestizaje. La población europea se mezcló con los indígenas americanos (mestizos) y la población esclava traída de África (mulatos). El mestizaje no impidió que la sociedad colonial tuviera una estructura claramente racial con la población blanca en la cúspide social.