La dureza del régimen impuesto por los españoles mediante las encomiendas y el repartimiento provoco una batalla cruel entre españoles e indígenas que tambaleó el establecimiento del régimen colonial español en 1542, denominada como "la Guerra del Mixtón".
Luego de conquistar el actual México central, los españoles comenzaron a enviar numerosas expediciones militares para conquistar los restantes territorios.
En 1529 Nuño Beltrán de Guzmán encabezado por 10.500 personas partió hacia el norte, tomando sucesivamente los actuales estados de Nayarit, Jalisco, Durango, Sinaloa y Zacatecas. Durante esta expedición, Guzmán mostró una crueldad excepcional, incluso para aquellos tiempos, al asesinar, torturar y esclavizar a miles de indígenas, lo que provocó resistencias y pronto también el estallido de un levantamiento.
A principios de 1540, aprovechando que Francisco Vásquez de Coronado emprendió una expedición en busca de las míticas Siete Ciudades de Cíbola, mientras vaciaban las guarniciones locales, los indios se unieron para otro levantamiento sangriento, arrastrando a sus compatriotas del sur con ellos. Pasó a la historia como la Guerra de Mixtón.
Después de una larga y encarnizada lucha, los españoles lograron reprimir la rebelión en diciembre de 1541, pero no fue el final de la lucha. Otra guerra estalló en 1550, que desde el principio tuvo el carácter de una guerra de guerrillas y fue la más dura de las guerras libradas por los españoles en Centroamérica.
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